1961年6月，他在維也納與蘇聯領導人赫魯曉夫舉行會談，對蘇聯將與東德單獨簽訂和約的威脅采取強硬態度,10個月后，美國、蘇聯和英國簽署了《禁止核試驗條約》,肯尼迪組織拉丁美洲進步與和平隊聯盟,肯尼迪哥哥被暗殺后，杰奎琳肯尼迪認為肯尼迪家人被追殺，于是出國避禍。
屬于民主黨。20世紀50年代末，他擔任參議院外交關系委員會成員；主張擴大對非洲和新獨立國家的援助。他的政治觀點逐漸左傾，在民主黨內的人氣也逐漸上升。1958年，他再次當選參議員。1960年1月，他宣布參選總統，以微弱優勢擊敗共和黨候選人尼克松，成為美國歷史上第二年輕的總統(最年輕的總統是第26任西奧多·羅斯福，上任時年僅42歲)，也是第一位天主教總統。他執政1037天，上任伊始就遭遇了美國入侵古巴的慘敗。1961年6月，他在維也納與蘇聯領導人赫魯曉夫舉行會談，對蘇聯將與東德單獨簽訂和約的威脅采取強硬態度。1962年10月，人們發現蘇聯在古巴設置了導彈。他下令封鎖古巴，迫使蘇聯撤回導彈裝置。10個月后，美國、蘇聯和英國簽署了《禁止核試驗條約》。肯尼迪組織拉丁美洲進步與和平隊聯盟。他減少所得稅和擴大人權的立法被推遲到他去世。
肯尼迪哥哥被暗殺后，杰奎琳肯尼迪認為肯尼迪家人被追殺，于是出國避禍。奧納西斯，希臘船夫，是當時世界上最富有的人，也是共濟會會員。杰奎琳認為他能保護他們。奧納西斯最初是他姐姐李·洛茲維爾的情人。認識杰奎琳后，他很快拋棄了李，和杰奎琳走到了一起。在這場婚姻中，他們都得到了他們想要的。
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